Ксарелто (гранулы для приг. раствора для приема внутрь [для детей] 1 мг/мл 2.625 г фл. с шприцем 50 мл) Байер АГ Германия в аптеках города Каменск-Уральского

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-008677
Дата регистрации:	24.11.2022
Дата переоформления:	20.11.2023
Дата окончания	31.12.2025
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Байер АГ -Германия
Торговое наименование лекарственного препарата:	Ксарелто
Международное непатентованное или химическое наименование:	Ривароксабан

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, [для детей]	1 мг/мл	3 года; после приготовления - 14 сут	При температуре не выше 30 град.
		2.625 г - флаконы - пачки картонные /в комплекте со шприцем синим 1 мл-2 шт; адаптером-1 шт.; шприцем 50 мл-1 шт./ - По рецепту 5.25 г - флаконы - пачки картонные /в комплекте со шприцем синим 5 мл-2 шт, 10 мл-2 шт; адаптером-1 шт.; шприцем 100 мл-1 шт./ - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Байер АГ	Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany	Германия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Байер АГ	Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany	Германия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Байер АГ	Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany	Германия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К.	Up`n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany	Германия
5	Выпускающий контроль качества	Байер АГ	Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany	Германи

Фармако-терапевтическая группа
антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха

Код АТХ	АТХ
B01AF01	Ривароксабан

Ксарелто (Xarelto®)

Действующее вещество:
Ривароксабан
Лекарственная форма:  
гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
Состав:
В 1 грамме гранул содержится 19,7 мг ривароксабана.

Один флакон объемом 100 / 250 мл содержит:

действующее вещество: ривароксабан микронизированный 51,7 / 103,4 мг,

вспомогательные вещества: лимонная кислота, ароматизатор сладкий кремовый (мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (Е1520), аравийская камедь (гуммиарабик, Е414), пищевые ароматизаторы), гипромеллоза 5 сР, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат, сукралоза, ксантановая камедь.

Концентрация ривароксабана в восстановленной суспензии для приема внутрь составляет 1 мг/мл.

В 1 мл восстановленной суспензии для приема внутрь содержится 1,8 мг натрия бензоата (Е211) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Описание:
Гранулы: гранулы от белого до почти белого цвета.

Суспензия: непрозрачная суспензия от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха
АТХ:  
B01AF01   Ривароксабан

Механизм действия:
Ривароксабан - высокоселективный .прямой ингибитор фактора Ха с высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Ингибирование фактора Ха блокирует внутренний и внешний пути коагуляционного каскада крови, что препятствует как образованию тромбина, так и развитию тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамика:
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг ривароксабана два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг ривароксабана один раз в день. В промежутке через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 - процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приема таблетки - от 13 до 20 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 - процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16-36 часов после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было оценено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: трехфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4- факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Дети

Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ, и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями ривароксабана в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха активностью и плазменной концентрацией ривароксабана является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких и более низких значений анти-Ха активности с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Ха активности (см. Таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства / Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общей сложности были включены 727 детей с подтвержденной острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у пациентов от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). EINSTEIN Junior - рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 педиатрических пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок - от 6 до <12 лет, 69 детей - от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), как тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) (не катетер-ассоциированные ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76,4 %); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет - тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (у 48 детей (47,5 %) и у 35 детей (50,7 %) соответственно); у детей младше 2 лет - катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68,5 %)). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей.

Пациенты получали начальное лечение лечебными дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированными ВТЭ). Если это было клинически осуществимо, в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжен суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Всеконечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты профиля эффективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже.

Рецидив ВТЭ произошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Большое и клинически значимое небольшое кровотечение развилось у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших лечение ривароксабаном, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших лечение препаратом сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Полная реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми в различных возрастных группах. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2 %) с любым кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе препарата сравнения - 45 детей (27,8 %).

Таблица 1. Результаты профиля эффективности в конце основного периода лечения

см. инструкцию

* полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы ДИ = доверительный интервал

Таблица 2. Результаты профиля безопасности в конце основного периода лечения

см. инструкцию

* выборка для анализа безопасности, т. е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Профилактика тромбозов у педиатрических пациентов с врожденным пороком сердца после операции Фонтена

Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики тромбозов у 110 педиатрических пациентов с врожденным пороком сердца, которым была проведена операция Фонтена в течение 4-х месяцев до включения в исследование, были изучены в проспективном открытом исследовании (UNIVERSE), состоящем из 2-х частей (часть В с активным контролем), в котором ривароксабан применялся для профилактики тромбозов в течение 12 месяцев в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у детей в возрасте от 2 до 8 лет с физиологически единственным желудочком, которым была проведена, операция Фонтена. Пациенты получали или дозу ривароксабана, скорректированную по массе тела ([n=76], чтобы экспозиция соответствовала 10 мг дневной дозы у взрослых), или ацетилсалициловую кислоту ([n=34], приблизительно 5 мг/кг). Таким образом, дозировки, изучавшиеся в исследовании UNIVERSE для профилактики тромбозов, были ниже и не могли быть получены из педиатрической дозы, одобренной для лечения ВТЭ.

В исследовании UNIVERSE наблюдалось незначительное число тромбоэмболических событий (1 (1,6%) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8%) в группе ацетилсалициловой кислоты), количество эпизодов кровотечения в исследуемых группах было сопоставимо: 5 (7,8 %) клинически значимых кровотечений (включая 1 большое) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8 %, ни одно из которых не было большим) в группе ацетилсалициловой кислоты.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было, прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.
Фармакокинетика:
Абсорбция

Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmах) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

При приеме внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100 %) независимо от приема пищи.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме внутрь таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приеме ривароксабана в виде таблеток дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограничиваемую растворением, с уменьшенной биодоступностью и пониженной скорости абсорбции с повышением дозы.

Была продемонстрирована биоэквивалентность гранул для приготовления суспензии для приема внутрь с зарегистрированными таблетками дозировкой 10 мг при приеме натощак, а также с таблетками дозировкой 20 мг при приеме во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение на 29 % и 56 % в AUC и Сmах соответственно в сравнении с приемом таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата ещё более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и Сmах) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана.

Дети

Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Суспензию ривароксабана для приема внутрь следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92-95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Дети

Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение

У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным значимым соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения 1 мг ривароксабана период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Дети

Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периода полувыведения (t1/2), рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2- 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5 - <2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические данные о применении ривароксабана у детей с нарушением функции печени отсутствуют.

У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличилась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.

Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; увеличение протромбинового времени в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2) или у детей младше 1 года с показателями креатинина сыворотки крови выше 97,5 процентиля (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением клиренса креатинина. У пациентов с легкой (КлКр 50-80 мл/мин), средней (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4-, 1,5- и 1,6 раза, соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о пациентах с КлКр <15 мл/мин отсутствуют.

Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови.

Пол

У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.

Масса тела

У взрослых крайне низкая и крайне высокая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрации ривароксабана в плазме крови (менее 25 %).

У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.

Фармакокинетические данные у пациентов

Геометрическое среднее концентраций (90 % доверительный интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Сводная статистика (геометрическое среднее (90 % доверительный интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

см. инструкцию

н.р. - не рассчитывалось

Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО = 0,5 мкг/л).

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest) оценивалось после приема широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Модель линейной регрессии в целом лучше демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin РТ исходное значение протромбинового времени составило около 13 сек с наклоном линии около 3-4 сек/(100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Показания:
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
активные клинически значимые кровотечения;
повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная язва желудка или 12-перстной кишки, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с терапии ривароксабаном или на нее (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»);
заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»);
беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Беременность и лактация:
Беременность

Безопасность и эффективность препарата Ксарелтоу беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Из-за возможной репродуктивной токсичности, риска кровотечения и данных о способности проникать через плаценту препарат Ксарелтопротивопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»), Девочки-подростки с детородным потенциалом должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность препарата Ксарелтоу кормящих женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется в грудное молоко. Следовательно, препарат Ксарелтопротивопоказан во время грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии.

Фертильность:
Специфичных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. В исследовании мужской и женской фертильности у крыс влияния не наблюдалось.
Способ применения и дозы:
Подходящая доза

Доза и частота приема определяются на основании массы тела (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Рекомендованная доза препарата Ксарелтодля педиатрических пациентов от доношенных новорожденных (после по крайней мере 10 дней перорального вскармливания и с массой тела не менее 2,6 кг) до детей в возрасте до 18 лет

см. инструкцию

На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу, особенно у детей весом менее 12 кг. Это необходимо, чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы. Корректировка дозы должна выполняться только на основании изменений массы тела.

Частота приема

При приеме один раз в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

При приеме два раза в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

При приеме три раза в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.

У пациентов с массой тела не менее 2,6 кг и менее 30,0 кг должна применяться только суспензия для приема внутрь. Не делите таблетки Ксарелтона части и не используйте таблетки Ксарелтоменьшей дозировки в попытке подбора дозы для детей с массой тела менее 30 кг.

У пациентов с массой тела не менее 30 кг препарат Ксарелтоможет применяться в форме суспензии для приема внутрь или таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг один раз в день. Упаковка препарата Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь для детей, содержит синие шприцы (мерные шприцы для перорального введения) объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл и адаптер для них. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется, использовать синие шприцы в соответствии с информацией, приведенной ниже (см. Таблицу 4):

синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой 0,1 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела менее 4 кг;
синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела от 4 кг, но менее 30 кг;
синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой 0,5 мл) Должен использоваться только у пациентов с массой тела 12 кг и более.
Для пациентов с массой тела от 12 кг, но менее 30 кг может быть использован синий шприц объемом 5 мл или 10 мл. Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, осуществляющему уход, какой синий шприц использовать, чтобы обеспечить введение нужного объема.

Руководство по приготовлению и практическому применению вложено в упаковку с препаратом.

Начало терапии

у доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев
Лечение доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев, родившихся не ранее 37 недели гестации, с массой тела не менее 2,6 кг и находившихся не менее 10 дней на пероральном вскармливании, должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Дозу препарата Ксарелтоподбирают на основании массы тела, используя препарат в форме суспензии для приема внутрь (см. Таблиц 4).

у детей в возрасте от 6 месяцев до <18 лет
Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до <18 лет должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»). Дозу препарата Ксарелтоподбирают на основании массы тела (см. Таблицу 4).

Продолжительность лечения

Все дети, кроме детей в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом
Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы после 6 месяцев лечения у детей отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Дети в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом
Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 1 месяца. Длительность лечения может быть увеличена до 3 месяцев в случае клинической необходимости. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 1 месяца должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Пропущенные дозы

При приеме один раз в день
В случае приема один раз в день пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

При приеме два раза в день
В случае приема два раза в день пропущенную утреннюю дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, это может быть осуществлено вместе с приемом вечерней дозы. Пропущенная вечерняя доза может быть принята только в тот же вечер, пациент не должен принимать двойную дозу на следующее утро.

При приеме три раза в день
В случае приема три раза в день, трехразовый ежедневный график приема с приблизительно 8-часовыми интервалами следует возобновить со следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы.

Со следующего дня ребенку следует продолжить обычный режим приема - один, два или три раза в день.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®

У пациентов, в текущий момент получающих парентеральный антикоагулянт, начинают применение препарата Ксарелтоза 0-2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ксарелтона парентеральные антикоагулянты

Прекращают прием препарата Ксарелтои вводят первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда следовало принять следующую дозу препарата Ксарелто®.

Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®

Следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелтопри значении международного нормализованного отношения (МНО) ≤ 2,5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелтозначения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелтои поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, и другие формы взаимодействия").

Переход с препарата Ксарелтона лечение антагонистами витамина К (АВК)

Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ксарелтона АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ксарелтона альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ксарелтоможет способствовать повышению МНО.

Детям, которые переводятся с препарата Ксарелтона АВК, необходимо продолжать прием препарата Ксарелтов течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ксарелто®. Совместное применение препарата Ксарелтои АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения препарата Ксарелтозначение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия").

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Дети в возрасте 1 год и старше с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации 50 - 80 мл/мин/1,73 м2): коррекции дозы не требуется, на основании данных исследований во взрослой популяции и ограниченных данных в детской популяции (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Дети в возрасте 1 год и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2): препарат Ксарелтоне рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Дети в возрасте до 1 года: функция почек должна определяться только на основании креатинина сыворотки крови. Препарат Ксарелтоне рекомендуется к применению у детей в возрасте до 1 года с показателями креатинина сыворотки крови выше 97,5 процентиля (см. Таблиц 5) в связи с отсутствием данных (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Таблица 5. Референтные значения креатинина сыворотки крови у детей младше 1 года (Боэр и др., 2010)

см. инструкция

Пациенты с нарушением функции печени

Для детей с печеночной недостаточностью клинические данные отсутствуют.

Препарат Ксарелтопротивопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Масса тела

Доза для детей определяется на основании массы тела (см. подраздел «Подходящая доза» выше).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика ").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ксарелтоу детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены по показаниям иным, чем лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ. По другим показаниям данные отсутствуют или недостаточны (см. также раздел "Фармакологические свойства / Фармакодинамика"). Следовательно, препарат Ксарелтоне рекомендуется к применению у детей младше 18 лет по показаниям иным, чем лечение ВТЭ или профилактика рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Препарат Ксарелтопредназначен для приема внутрь.

Суспензию для приема внутрь следует принимать во время кормления или приема пищи (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика"). Перед применением гранулы должны быть суспендированы с негазированной водой до получения однородной суспензии с финальной концентрацией 1 мг/мл.

Количество воды, используемое для этих целей:

50 мл для флаконов объемом 100 мл, содержащих 2,625 г гранул;
100 мл для флаконов объемом 250 мл, содержащих 5,25 г гранул.
Флакон необходимо встряхивать после восстановления в течение 60 секунд и перед приемом каждой дозы в течение 10 секунд. После восстановления лекарственный препарат представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета.

Упаковка содержит синие шприцы (1 мл, 5 мл или 10 мл) для дозирования препарата после восстановления (см. Таблицу 4). Полную информацию по приготовлению и применению суспензии для приема внутрь см. в Руководстве по приготовлению и практическому применению, вложенному в упаковку с лекарственным препаратом.

Суспензия для приема внутрь может быть введена через назогастральную трубку или желудочный зонд. Перед приемом препарата Ксарелтонеобходимо убедиться в расположении зонда в желудке. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо, избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема препарата Ксарелтонеобходимо смыть остатки препарата со стенок зонда водой. После этого необходимо незамедлительно осуществить прием питания через назогастральную трубку или желудочный зонд (см. раздел «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»).

После каждого приема препарата Ксарелтоследует незамедлительно осуществить прием обычной порции жидкости. Такая порция может включать объем жидкости, используемой для кормления.

Если пациент срыгивает принятую дозу немедленно или у него начинается рвота в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если рвота произошла позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию.

Если при назначенной дозе 15 мг или 20 мг ривароксабана суспензия для приема внутрь не доступна в настоящий момент, эти дозы могут быть обеспечены приемом измельченной таблетки дозировкой 15 мг или 20 мг, смешанной с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»).

Примечание. Информация о применении препарата Ксарелтов форме таблеток размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг.

Инструкция по использованию препарата:
Руководство по приготовлению и практическому применению Ксарелто1 мг/мл

Флакон объемом 100 мл, содержащий 2,625 г гранул для приготовления суспензии для приема внутрь

Действующее вещество: ривароксабан

Приготовление и применение суспензии для приема внутрь (смесь гранулы-вода) Термины и условные обозначения

? Гранулы: порошок (поставляемый во флаконе), содержащий действующее вещество.

? Шприц для воды: шприц объемом 50 мл, применяется для измерения и добавления 50 мл воды во флакон с гранулами препарата Ксарелто®.

? Суспензия: смесь гранулы-вода (для приема внутрь).

? Синий шприц: шприц с синим поршнем, применяется для извлечения и перорального приема препарата Ксарелто®.

Осторожно: см. руководство по приготовлению и практическому применению для получения важной информации в отношении предупреждений и мер предосторожности

Обратитесь к руководству по приготовлению и практическому применению

см. инструкцию

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Побочные эффекты:
Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. Таблицу 6).

Ривароксабан принимали суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы.

Таблица 6. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях III фазы, проведенных с участием взрослой и детской популяций

см. инструкцию

* Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (Таблица 7). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4,5 %) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8 %).

Таблица 7. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных клинических исследований III фазы с участием взрослой и детской популяций

см. инструкцию

частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 8. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

см. инструкцию

А наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин в возрасте <55 лет

С наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)

* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ксарелтоможет сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) будут варьироваться в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»), В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались более часто при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Риск развития кровотечений может быть повышенным у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении / Риск кровотечения»). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелторегистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка профиля безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. Результаты профиля безопасности были в целом сопоставимыми для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся во всех возрастных группах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Головная боль (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2 %), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5 %) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (редко, 0,7 %) регистрировались у педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях на педиатрической популяции наблюдалась часто (4,6 %). Нежелательные реакции у педиатрических пациентов были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

Передозировка:
У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»). Данные у детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше у взрослых, однако данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Специфический антидот, ослабляющий фармакодинамическое действие ривароксабана, не установлен для детей.

В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания может применяться активированный уголь. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5- 13 часов. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, более короткий (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»).

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния, на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствуют.

Взаимодействие:
см. инструкцию

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Препарат Ксарелтооказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков (частота: нечасто) и головокружения (частота: часто) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или механизмами.

Форма выпуска и дозировка:
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь для детей, 1 мг/мл.
Упаковка:
Для детей с массой тела менее 4 кг:

по 2,625 г гранул во флакон из коричневого стекла объемом 100 мл с навинчивающейся белой непрозрачной крышкой из полипропилена (ПП) с защитой от детей.

1 флакон в комплекте с

2 синими шприцами объемом 1 мл с градуировочной шкалой с шагом 0,1 мл,
адаптером для флакона,
шприцем для воды объемом 50 мл с градуировочной шкалой с шагом 1 мл
вместе с инструкцией по применению и руководством по приготовлению и практическому применению помещают в картонную пачку, на которой допускается наличие контроля первого вскрытия (перфорация и/или этикетка).
Для детей с массой тела 4 кг и более:

по 5,25 г гранул во флакон из коричневого стекла объемом 250 мл с навинчивающейся белой непрозрачной крышкой из полипропилена (ПП) с защитой от детей.

1 флакон в комплекте с

2 синими шприцами объемом 5 мл с градуировочной шкалой с шагом 0,2 мл,
2 синими шприцами объемом 10 мл с градуировочной шкалой с шагом 0,5 мл,
адаптером для флакона,
шприцем для воды объемом 100 мл с градуировочной шкалой с шагом 2 мл
вместе с инструкцией по применению и руководством по приготовлению и практическому применению помещают в картонную пачку, на которой допускается наличие контроля первого вскрытия (перфорация и/или этикетка).
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.

Не замораживать.

Хранить приготовленную суспензию в вертикальном положении.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

После восстановления суспензия стабильна в течение 14 дней.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту